A ocupação desta freguesia remonta ao tempo do neolítico como atestam os materiais arqueológicos recolhidos no lugar do Areal. A idade do Bronze também deixou vestígios de ocupação nas Casas Novas e Cerradinha, na margem Este da lagoa de Santo André.
Foram identificados na freguesia, pelos arqueólogos Joaquina Soares e Carlos Tavares da Silva, sítios romanos, como Figueirinha e Cascalheira.
A Freguesia de Santo André terá sido criada, ou no reinado de D. João I, ou no reinado de D. Duarte, segundo o Padre António Macedo e Silva, precioso informador sobre o concelho de Santiago do Cacém. Mas segundo outros registos, as freguesias do concelho de Santiago do Cacém já tinham sido criadas no ano de 1528, à excepção de Santo André.
Sabe-se porém, que a dita freguesia já existia no século XVI e que era formada por um grupo de casa que foram sendo construídas à volta da igreja, a qual deu o nome a esta pequena localidade e cuja população vivia da exploração da Lagoa, do comércio da feira anual, que o amanho da terra propiciava, mas, sobretudo da cultura do arroz, iniciada em 1804 e que terminaria em 1974, aquando da criação do Gabinete da Área de Sines.
Com o terramoto de 1755, a freguesia "padeceu muita ruína", especialmente nas casas dos moradores, na residência do pároco e na própria igreja, que ficou por consertar até princípios do século XIX.
Em 1758, além da aldeia de Santo André, a freguesia compreendia três pequenas aldeias: Azinhal, com 10 vizinhos, Giz, com 20 vizinhos e Bescos com 24 vizinhos.
O nome de Santo André para patrono da igreja que deu nome à freguesia, deve-se ao facto de este santo, irmão de S. Pedro, pescador como ele e cuja vida estava ligada ao mar e à arte piscícola, ter sido o primeiro dos dois irmãos apóstolos a conhecer Cristo.
Na Aldeia de Santo André, que começou por ser apenas um lugar, encontra-se instalada a Sede da Freguesia, à qual pertencem as localidades da Costa de Santo André, Deixa-o-Resto, Azinhal, Giz, Bescos e a cidade de Vila Nova de Santo André, com uma Delegação da Freguesia.
Com a decisão da construção da Plataforma Industrial de Sines, no início dos anos 70 do século XX, e da consequente construção do Centro Urbano de Santo André, hoje cidade de Vila Nova de Santo André, a Freguesia desenvolve-se com dinâmicas empreendedoras, sendo a maior, em termos demográficos, do Município de Santiago do Cacém.
